Objectif principal
DIAB2-NEPHRO-GENE est une
enquête étiologique de type cas-témoins. Son but est l'étude des gènes
candidats associés au risque de complications rénales. Ce travail vise à
comparer la répartition de gènes candidats entre des sujets cas définis
par une néphropathie diabétique et des sujets témoins définis par une
absence de néphropathie diabétique. La constitution d'une base de données
génétiques et phénotypiques de grande envergure permet d'espérer
identifier des gènes des complications rénales du diabète.
Le premier
gène candidat étudié est le gène de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine I (ACE) et son polymorphisme d'insertion / délétion (I/D).
D'autres systèmes génétiques seront analysés, selon une technique
d'analyse de polymorphismes connus d'une part et par un séquençage direct
de gènes candidats, d'autre part : système rénine angiotensine, système
des produits terminaux de la glycation, système de protection ou
prédisposition au stress oxydatif.
Objectifs
secondaires
- étude de diabétiques
nouvellement diagnostiqués :
Les études de type cas-témoins sont
fortement exposées au risque de biais, de sélection. La méthodologie de
sélection des patients de l'étude DIAB2-NEPHRO-GENE, fondée sur la
présence d'une rétinopathie, peut engendrer un biais rendant les
conclusions difficiles à appliquer à la population générale des
diabétiques de type 2.
Il nous semble nécessaire de rechercher
systématiquement la possibilité de biais de sélection en étudiant si les
caractéristiques génétiques des sujets définis comme néphropathes ou non
néphropathes diffèrent de celles de diabétiques de type 2 nouvellement
diagnostiqués. En particulier, les sujets qui présentent une rétinopathie
diabétique sans néphropathie sont définis comme des témoins. Il importe de
connaître dans quelle mesure ces sujets peuvent être différents, quant aux
caractéristiques génétiques, de la population de sujets diabétiques,
nouvellement diagnostiqués, qui ne sont pas soumis à un quelconque mode de
sélection.
- étude des déterminants
génétiques de la néphropathie en fonction de l'origine ethnique:
Le
recrutement de sujets issus de Tahiti, où la prévalence de la néphropathie
diabétique est très importante nous permet d'envisager la recherche de
gènes de susceptibilité en fonction de l'origine ethnique, ce qui permet
de s'affranchir du biais de stratification. Une analyse statistique en
sous-groupe, définie a priori, en fonction de l'origine ethnique, est donc
prévue.
- étude des déterminants
génétiques de la néphropathie définie par le phénotype histologique
:
Outre le phénotypage clinique très précis des sujets, une possibilité
particulière à l'étude DIAB'2 NEPHRO GENE est d'analyser les données
histologiques de la ponction biopsie rénale des sujets diabétiques. Ce
sous-groupe de patients est d'intérêt tout particulier car le phénotype
est beaucoup plus spécifique de la néphropathie diabétique et permet de
tester des gènes candidats particuliers impliqués dans la structure rénale
(néphrine, héparane sulfate, cytokines, récepteurs aux facteurs de
croissance ou aux produits de la glycation avancé, &) . Coupler les
analyses génétiques sur des phénotypes cliniques et sur des phénotypes
histologiques est une approche originale, qui n'a pratiquement jamais été
utilisée. Cette sous-étude est donc tout particulièrement pertinente dans
le contexte international de génétique de la néphropathie.
Etude
ancillaire : étude de germains.
Les données recueillies
lors de cette étude permettent d'envisager, secondairement, une étude de
caractère familial, intéressant les germains des sujets cas ou témoins de
l'étude de l'étude DIAB2-NEPHRO-GENE, permettant de confirmer par une
étude de liaison les hypothèses issues des études d'association.
Le
germain d'un sujet se définit comme son frère ou sa sSur, issu des deux
mêmes parents que ce sujet. Dans le but de mieux appréhender les facteurs
génétiques associés à la néphropathie du diabète de type 2, les études de
germains permettent de confirmer le rôle de certains gènes candidats. Il
sera proposé aux frères et sSurs diabétiques de type 2 des sujets
identifiés comme néphropathes et non néphropathes de participer à l'étude
DIAB2-NEPHRO-GENE.
Les germains présentant une rétinopathie diabétique
pourront être classés en sujets indemnes ou atteints de néphropathie
diabétique. Ils participent alors en même temps à l'étude cas-témoin, et à
une étude de germain (sib-pair) où sont étudiées les caractéristiques
génétiques des paires de germains (recherche d'excès de concordance
génétique dans les paires concordantes cliniquement, notamment).
Les
sujets germains diabétiques peuvent ne pas présenter de rétinopathie et
servir à comparer si les germains de néphropathes ou de non néphropathes
ont des caractéristiques cliniques, biologiques et génétiques différentes,
comme l'ont suggéré des résultats récents
L'analyse des sujets
germains constitue la possibilité de mettre en Suvre une étude de liaison
permettant une approche de type " génome entier ".
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