Le
diabète
est, dans l'ensemble des pays occidentaux, un problème majeur de santé publique
qui concerne en France 2 à 2,5% de la population. L'incidence du diabète de type
2 est en hausse, notamment en raison du vieillissement de la population. Le
nombre de sujets pris en charge pour insuffisance rénale chronique
terminale (IRCT) est en augmentation constante (plus 10% par an aux USA). Parmi
ces patients une majorité présente un diabète ou une hypertension artérielle
(HTA). L'association entre diabète et HTA majore, de façon dramatique, le risque
relatif d'évolution vers l'IRCT (risque relatif multiplié par 7 pour le diabète
de type 2). L'insuffisance rénale associée au diabète de type 2 a un poids
considérable sur l'économie de la santé, estimé à 2 milliards de dollars, aux
USA, pour l'année 1991 ou 60 000 $ US par an, par patient diabétique de type 2,
pris en charge pour insuffisance rénale terminale.
Au stade du diagnostic d'IRCT, la
majorité des sujets diabétiques est traitée par insuline, ce qui peut rendre
difficile la distinction entre diabète de type 1 et de type 2 dans des études
épidémiologiques transversales. L'analyse des données globales montre une
prévalence de 27% du diabète dans l'IRCT, aux USA. Sur 100 IRCT diabétiques, 67
sont en hémodialyse, 13 en dialyse péritonéale et 19 sont transplantés rénaux.
En France, le nombre de patients pris en charge pour insuffisance rénale
chronique terminale associée au diabète est en augmentation constante, selon des
données issues des études UREMIDIAB 1 et 2. Ces études épidémiologiques,
concernant les sujets insuffisants rénaux terminaux, ont montré que la
prévalence du diabète était de 6,4 % en 1989 et avait plus que doublé en 6 ans,
avec une incidence élevée de 15, 7%. Les sujets Tahitiens, comparés aux sujets
Caucasiens, présentent 2 particularités cliniques : l'incidence du diabète de
type 2 est en très forte augmentation, les sujets diabétiques présentent des
complications dégénératives en grande majorité rénale, ce qui explique la très
forte proportion des sujets diabétiques parmi les insuffisants rénaux chroniques
terminaux
Dans le diabète de type 1, les études
cas-témoins ont permis de mettre en évidence le rôle de polymorphismes
génétiques dans la constitution de la néphropathie diabétique. Les résultats
d'études initiées en France, concernant le polymorphisme d'insertion/délétion du
gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ACE) ont été secondairement
confirmés par plusieurs méta-analyses indépendantes. De plus, nous avons pu
confirmer ces données transversales par une étude prospective de suivi d'une
cohorte de patients diabétiques de type 1, montrant que l'allèle D du génotype
de l'ACE est un facteur de risque indépendant, qui multiplie par 5 le risque
d'apparition ou de progression de la néphropathie.
Des données récentes sont
en faveur d'un rôle marqué des facteurs génétiques dans la néphropathie du
diabète de type 2. Les études de famille suggèrent que, à durée et degré
d'hyperglycémie identiques, les déterminants génétiques confèrent une
susceptibilité à la néphropathie, avec un odds ratio de 4 environ ; ainsi, un
sujet diabétique de type 2 a 4 fois plus de risque de présenter une néphropathie
diabétique si son germain (frère/sSur) présente une néphropathie diabétique.
D'autre part, des analyses de ségrégation indépendantes réalisées sur des
familles d'Indiens Pima et sur des familles multi-générationnelles caucasiennes
sont en faveur d'une hypothèse : effet gène majeur avec une transmission de la
néphropathie par un gène unique ou un système oligo-génique. De nombreux gènes
semblent impliqués dans l'atteinte rénale en relation avec le diabète de type 2,
et notamment le gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE). Chez les
sujets caucasiens, le rôle du polymorphisme du gène de l'ACE dans la
néphropathie du diabète de type 2 est suspecté pour plusieurs raisons :
- comparaison avec le diabète de
type 1, où cette donnée est bien établie
- effet de l'inhibiton
pharmacologique de l'ACE sur le développement de la néphropathie
- effet de
l'hyperglycémie sur la réponse rénale, modulé dans le diabète de type 1 par le
polymorphisme du gène de l'ACE. Cet effet de l'hyperglycémie semble important
dans la néphropathie du diabète de type 2
- rôle du polymorphisme
d'Insertion/Délétion du gène de l'ACE mis en évidence par une méta-analyse chez
des sujets Japonais diabétiques de type 2.
- rôle du nombre de copie du gène
sur la micro-albuminurie dans un modèle animal.
Le projet DIAB2-NEPHRO-GENE
comprend 3 études complémentaires, permettant d'apprécier la contribution de la
génétique au risque rénal dans le diabète de type 2 :
- une étude cas-témoin,
de grande envergure, chez des sujets caucasiens, permettant d'apprécier en
premier lieu l'association entre différents gènes candidats et la néphropathie
diabétique (le gène de l'ACE est un des gènes d'intérêt dans ce contexte).
-
une étude cas-témoin, dans une population d'origine ethnique très différente, à
forte incidence de diabète de type 2 et de néphropathie diabétique, permettant
de tester ce gène en étude d'association, et de s'affranchir ainsi du biais de
stratification.
- une étude familiale de type paire de germains permettant
de prouver l'effet du gène testé, par une étude de liaison.
Une des difficultés dans l'étude de
la néphropathie diabétique est que les sujets diabétiques de type 2,
protéinuriques, ne présentent une glomérulopathie diabétique que dans trois cas
sur quatre 24. Ainsi, un quart des cas correspond à une glomérulopathie non
diabétique. Des données françaises ont établi qu'au stade d'insuffisance rénale
terminale, chez des sujets diabétiques, une glomérulopathie diabétique est
retrouvée chez 95% des diabétiques de type 1 mais seulement 37% des diabétiques
de type 2. Il est donc essentiel de considérer de façon simultanée des anomalies
de l'excrétion urinaire d'albumine et la présence d'une rétinopathie pour
affirmer la présence d'une néphropathie en relation avec le diabète. Pour les
sujets ayant une fonction rénale normale, la présence d'une rétinopathie permet
d'affirmer que les sujets ont eu une exposition suffisante à l'hyperglycémie
chronique, pour entraîner une atteinte micro-vasculaire. Ce point est
d'importance, en cas de diabète de type 2, car la date d'apparition du diabète
n'est pas formellement connue, à l'inverse du diabète de type 1.
La
particularité de l'étude DIAB2-NEPHRO-GENE est de considérer l'implication de la
génétique chez des sujets diabétiques de type 2 pour lesquels le diagnostic de
néphropathie est cliniquement hautement probable en raison d'une atteinte
rétinienne liée au diabète. D'autre part, cette étude vise à l'étude d'un
phénotype particulier déterminé non pas seulement cliniquement, mais aussi à
l'analyse d'un phénotype obtenu par l'analyse des données histologiques rénales,
obtenues chez les sujets biopsiés. Nous espérons ainsi identifier de façon
précise les gènes impliqués dans la néphropathie diabétique plutôt que les gènes
de prédisposition aux anomalies de l'excrétion urinaire d'albumine. Une telle
analyse, tenant compte en premier lieu de la présence d'une rétinopathie, n'a
pas été rapportée auparavant. De plus, les données discordantes rendent
indispensables une étude de grande envergure.
Ce plan d'étude très particulier n'a
jamais été mis en place dans le diabète de type 2. Il constitue une approche
originale à comparer aux publications antérieures des équipes de recherche
impliquées dans le projet, lesquelles se sont intéressées à l'association des
complications rénales et rétiniennes.
Enfin, les gènes identifiés lors
de l'analyse transversale seront testés par l'analyse de données longitudinales
d'évolution de la fonction rénale des sujets diabétiques de type 2, suivis
prospectivement dans les CHU de Poitiers et Angers (Programme SURDIAGENE :
survie rénale, diabète de type 2 et génétique).
La physiopathologie de la
néphropathie diabétique s'est enrichie de données sur le rôle modulateur de la
génétique. La meilleure connaissance des gènes impliqués dans les atteintes
rénales du diabète pourrait permettre de modifier les stratégies de dépistage,
voire de traitement en fonction de la génétique des sujets diabétiques. La mise
en évidence de gènes de susceptibilité et de protection à la néphropathie
diabétique permettra ainsi de modifier nos pratiques médicales.
Enfin,
l'identification des gènes de prédisposition de la néphropathie du diabète de
type 2 aura des conséquences pour l'ensemble des sujets présentant une maladie
susceptible d'évoluer vers l'insuffisance rénale